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中国古代易经之精华四柱八字之研究和实践

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日志

 
 

胰岛素分泌不足有下列因素  

2010-05-04 10:36:59|  分类: 吴氏养身 |  标签: |举报 |字号 订阅

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胰岛素分泌不足有下列因素 - 灵丹妙药 - 吴氏中药养生馆胰岛素分泌不足有下列因素:

    (一)遗传因素 不少病人有阳性家族史,我院922例中占8.7%,国外报道约25%~50%。遗传因素不论Ⅰ型或Ⅱ型均较肯定。据近代孪生儿研究,Ⅰ型中共显性为50%,其余为环境因素;Ⅱ型中共显性更高达90%以上。从人类染色体研究中已知Ⅰ型病者第六对染色体短臂上白细胞配伍定型(HLA)等位点上出现频率增减,提示遗传属易感性倾向而非疾病本身。且随人种与民族而异。大量HLA研究总结认为HLA D及DR抗原与Ⅰ型的关联最为重要,尤其是DW3-DR3和DW4-DR4易患Ⅰ型糖尿病。最后又发现DQβ链变异体,与Ⅰ型糖尿病的关系较DR4更密切。DQβ57非天门冬氨酸和DQα52精氨酸可明显增加Ⅰ型糖尿病的易感性,但其影响远不如白种人显著。Ⅱ型患者则HLA无特殊标志。

    (二)自身免疫 与Ⅰ型患者关系密切。胰小岛的自身免疫反应主要可能通过分子模拟(Mimicry)过程所致。如某抗原的化学和构成型与β细胞酷似,则该抗原产生的抗体也将针对β细胞发动免疫攻击。抗原可以是病毒,也可以是病毒以外的。至于病毒感染后,β细胞严重破坏而发生糖尿病的学说,由于在流行方式和病毒血清学研究中尚存在不一致的结果以及从发现胰岛细胞损害至出现症状之间当有一个漫长的潜伏期等事实,均表明尚需重新估价。

    具有Ⅰ型糖尿病易感基因个体,如接触与β细胞组成酷似的外来抗原(挛生抗原),吞噬细胞即联合Ⅱ类MHC紧密地与之结合,在白介素Ⅰ和Ⅱ的配合下,经辅助T细胞识别后,即对该抗原发动强烈而持久的免疫反应,产生针对该原的特异抗体和免疫活性细胞。由于β细胞酷似外来抗原,因而也受到抗体的攻击。针对外来抗原的抗体与β细胞结合后,吸引吞噬细胞,补体和自然杀伤细胞,吞噬细胞将自身抗原有关信息传递给辅助T细胞,后者进一步扩大针对自身抗原的免疫反应。

    Ⅰ型糖尿病患者细胞和体液免疫的证据有:①病者可伴有多种其他免疫性病,如Graves病、桥本氏甲状腺炎、恶性贫血、原发性慢性肾上腺皮质机能减退症等;②可伴有脏器特异性抗体,包括甲状腺、胃壁细胞及抗肾上腺抗体等;③起病较急而于6个月内死亡者有胰小岛炎;其中有T淋巴细胞、NK细胞和K细胞浸润;④白细胞移动抑制试验阳性;⑤胰岛细胞抗体(ICA)免疫荧光测定阳性,在Ⅰ型病例发病1~2年内可高达85%(正常人阳性率仅0.5%~1.7%),后渐下降;后又发现胰岛细胞表面抗体(ICsA)、补体结合胰岛细胞抗体(CF ICA)、细胞毒性胰岛细胞抗体(Cytotoxic-ICA)、64K和38K免疫沉淀抗体等。其中ICsA、CF ICA和免疫沉淀抗体选择性作用于β细胞。⑥近年发现Ⅰ型患者中针对胰小岛细胞抗原的抗体,经鉴定系谷氨酸脱羧酸(GAD),在近期发病的Ⅰ型患者中阳性率为69%,在发病3~42年的患者中仍有59%阳性率,远较病程>3年以上的Ⅰ型患者,ICA的阳性率为高;⑦抑制性T淋巴细胞数及功能降低,K细胞数及活性增高。Ⅰ型患者发病机理见图2。

胰岛素分泌不足有下列因素 - 灵丹妙药 - 吴氏中药养生馆 

    图2 胰岛素依赖型糖尿病发病机理

    (三)胰岛素拮抗激素 据Unger等强调指出,糖尿病中高血糖发病机理不仅由于胰岛素相对和绝对不足,而同时必须有胰升血糖素的相对或绝对的过多。正常人血糖过高时胰升血糖素受抑制,但糖尿病者则不受抑制,尤其在酮症酸中毒时,经胰岛素治疗后方可恢复。未妥善控制的糖尿病中也往往升高。因此,熤中升胰高血糖素血症系一事实,为引起血糖过高的一个组成部分,这是Unger等所提出的二元论学说,即在糖尿病的发病机理中不仅胰岛素相对和绝对不足,而尚同时伴有胰升血糖素的相对或绝对的过高,但确切原因未明。

    胰岛D(δ)细胞分泌的生长抑素(GHRIH,SS)对胰岛B(β)细胞分泌胰岛素与A(α)细胞分泌胰高血糖素均有抑制作用,且以抑制胰高血糖素占优势,故可防治IDDM中撤除胰岛素后引起的糖尿病酮症酸中毒。据Unger及Orci推测认为在正常人中此三种细胞分泌三种激素呈旁分泌作用而相互调节,使血糖维持于正常范围内。当B或D细胞功能低下而分泌不足时均可促使胰升血糖素过多而导致高血糖与糖尿病(三元论学说);但Felig等认为在糖尿病发病机理中仍以胰岛素相对或绝对不足为主要病理生理基础,胰升血糖素的作用仅可加强高血糖或为从属的次要因素。

    (四)Ⅱ型糖尿病机理 Ⅱ型患者的发病机理与Ⅰ型不同,并非因自身免疫β细胞破坏所致,主要在基因缺陷基础上存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍二个环节。多数学者认为胰岛素抵抗系原发异常,但很可能是二者均需存在,只是表现先后,轻重不一而已。可以分为三期:第一期,有胰岛素抵抗和高胰岛素血症,血浆葡萄糖得以维持正常;第二期,胰岛素抵抗加重,虽有高胰岛素血症,但胰岛素愈高,受体愈不敏感,形成恶性特 ,虽有高胰岛素血症,仍出现餐后高血糖症;第三期,胰岛素抵抗仍存在,但胰岛素分泌降低,导致空腹高血糖症。胰小岛分泌功能可因持久的高血糖毒性作用而进一步恶化。在Ⅱ型患者的胰腺中发现有淀粉样物质沉积,此系37氨基酸多肽称胰淀素(amylin)。正常时胰淀素与胰岛素共同贮存在分泌颗粒中,在胰岛素促分泌剂的刺激下与胰岛素同时分泌。在动物实验中,胰淀素可导致胰岛素抵抗。在小岛中胰淀素的积累可能与Ⅱ型患者在晚期时胰岛素分泌衰竭有关。

    Ⅱ型或NIDDM患者可以通过以下三水平表现其胰岛素抵抗性。

    1.胰岛素受体前水平 1979年Tager等发现突变胰岛素(mutant insulin)引起的糖尿病,于B莲上第25个氨基酸(苯丙氨酸)为亮氨酸所替代而失效,后又发现B链上第24个氨基酸(苯丙氨酸)亦为丝氨酸所替代、A链上第3个氨基酸(缬氨酸)为亮氨酸所替代而失效,均引起糖尿病,提示生物合成中胰岛素基因突变而形成结构异常和生物活性降低的胰岛素导致糖尿病。相似情况由于连接肽上第65个氨基酸(精氨酸)为组氨酸所置换,也有由于连接肽酶可能有缺陷不能使胰岛素原(proinsulin)分解去C肽而形成胰岛素,以致血循环中胰岛素原过多而胰岛素不足,导致糖尿病。但此种异常胰岛素引起的糖尿病在病因中仅占极少数。

    2.胰岛素受体水平 胰岛素受体是一跨膜的大分子糖蛋白,由两个α亚基和两个β亚基组成。定位于19号染色体短壁上的胰岛素受体基因编码,含有22个外显子和21个内显子。

    胰岛素与细胞α亚基特异性结合后发生构型改变,导致插于细胞内β亚基的酷氨酸激酶活化,这是胰岛素发挥其作用的细胞内修饰的第一步。胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体的功能:受体生物合成率降低;受体插入细胞膜过程异常;受体与胰岛素的亲和力下降;酪氨酸激酶活性降低;受体降解加速。现已有30种以上胰岛素受体基因点状突变或片段缺失与严重的胰岛素抵抗有关。临床上也已发现多个综合征与胰岛素受体基因突变有关,如妖精症,脂肪萎缩性糖尿病等。

    3.受体后水平 胰岛素与其受体的α亚基结合,β亚基酪氨酸激酶活化后,细胞内发生一系列目前尚未清楚的变化,胞浆内或细胞器内底物发生磷酸化和去磷酸化,取决于靶组织的特性和不同的关键酶。胰岛素促进各组织的葡萄糖转运及酵解,肝和肌肉的糖原合成,糖异生和糖原分解的抑制。过程中胰岛素需依赖葡萄糖运出体GLUT4及许多关键酶如葡萄糖(G)激酶,糖原合成酶,磷酸果糖激酶,丙酮酸激酶和丙酮酸脱氢酶等的活性。在其中,GLUT4和G激酶在胰岛素抵抗中的作用,近年来得到深入的研究。GLUT4转动G依赖于胰岛素,后者激活GLUT4并促进其由细胞内微粒体向细胞膜转位,从而促进G转入胞内。已发现肥胖症和Ⅱ型糖尿病患者的脂肪细胞内GLUT4基因表达降低,含量减少,导致胰岛素作用减弱和胰岛素抵抗。G激酶是葡萄糖代谢过程中的第一个关键酶,催化G转变为6-磷酸-葡萄糖,特异地在肝脏和β细胞中表达。许多家系调查调查研究显示青年人中的成年型熤的家系中,G激酶基因呈连锁不平衡,并发现某些基因突变,导致胰岛素抵抗。Ⅱ型和NIDDM发病机理见图3,主要是在遗传基础上综合多种因素的后果,其中以胰岛素或受体后缺陷和胰岛素抵抗以及胰岛β细胞分泌功能障碍为主要环节。

胰岛素分泌不足有下列因素 - 灵丹妙药 - 吴氏中药养生馆 

图3 Ⅱ型糖尿病和NIDDN发病机理

【病理改变】

   (一)胰岛病理 Ⅰ型与Ⅱ型中病理变化不同。Ⅰ型中大多呈胰岛炎。胰岛数量和β细胞数大减,提示绝对性胰岛素缺乏。Ⅱ型中尤其是肥胖者早期胰小岛大于正常,β细胞多于正常;呈特殊染色,切片示β细胞颗粒减少。当糖尿病发生5年以上后,则胰小岛数、大小及β细胞数均见减少,直至死亡后解剖见几种典型变化。据Warren等分析811例各种年龄糖尿病人胰岛病理结果如下:正常33%,透明变性41%,纤维化23%,水肿变性4%及淋巴细胞浸润1%。

    胰小岛透明变民生者其组织化学呈透明物质染伊红色,分布于β细胞内,为一种糖蛋白。于电镜下其亚微结构性质与淀粉样沉淀物全等,故称为胰岛淀粉样变,可能即为胰淀素。此种病变较多见于40岁以上的Ⅱ型病者及得病10年以上者。

    纤维化者不论Ⅰ型Ⅱ型糖尿病者均可呈胰岛纤维化,尤以老年人为多见。在幼年型病者中提示系胰小岛炎后果,终于胰岛完全纤维化,β细胞常<10%。在Ⅱ型病例中胰岛纤维化常伴胰腺泡纤维化与胰内血管硬化。

    (二)血管病变 目前威胁糖尿病病人生命最严重的病理为心血管病变,约70%以上病人死于心血管性病变的各种并发症;血管病变非常广泛,不论大中小血管、动脉、毛细血管和静脉,均可累及,常并发许多脏器病变,特别是心血管、肾、眼底、神经、肌肉、皮肤等的微血管病变。

    1.动脉 动脉粥样硬化见于半数以上病人,发病不受年龄限制,主楞纱及主动脉、冠状动脉、脑动脉等,常引起心、脑、肾严重并发症而致死。周围动脉尤其是下肢足背动脉等硬化可引起坏疽。

    2.微血管 包括毛细血管、微动脉、微静脉,从光镜及电镜下发现糖尿病中微血管病变的特征为毛细血管基膜增厚:正常基膜厚约80~250nm,糖尿病人基膜增厚可达500~800nm。基膜中有糖类沉积,其中主要为羟赖氨酸相应按比例减少,提示赖氨酸被羟化而成羟赖氨酸,此种微血管病变常伴有微循环异常,为并发许多脏器病变的病理基础。分布非常广泛,尤以肾小球、眼底、神经、心肌、肌肉等的微血管为主,引起肾脏病变、眼底病变、神经病变及心肌等肌肉病变,成为决定患者预后的主要因素。

基膜增厚的发病机理有两学说:

    ⑴代谢紊乱学说:从最近研究生化测定,已知此基膜增厚系由于糖蛋白沉积,最明确者为肾小球基膜,也见于肾小球系膜中。肾小球内皮细胞、上皮细胞及系膜细胞都能合成此基膜中的物质,在伴有微量白蛋白尿的糖尿病患者中,肾小球系膜细胞及动脉肌中层(myomedial)细胞增殖,两者均能合成胶元蛋白Ⅳ连接蛋白和硫酸类肝素蛋白多醣(HS-PG)等细胞外基质(ECM),不仅在数量上较无微量白蛋白患者异常增多,且其质量也有改变:在肾小球硬化症中的肾小球基膜(GBM)内带负电荷的HS-PG含量明显降低,在冠状动脉中也有类似改变。ECM或GBM中HS-PG的降低导致GBM的负电荷降低,白蛋白易于自GBM漏出,动脉也易于发生硬化。因而微量白蛋白尿不仅是糖尿病肾病的而且也是心血管病的危险因素。毛细血管基底膜增厚与高血糖症和生长素旺盛,促使糖化蛋白合成增强,分解减慢有密切关系。

    ⑵遗传学说:毛细血管基膜增厚可见于糖尿病前期,但此时代谢紊乱尚不明显,故认为由于遗传因素所致。

    基膜或ECM主要功能为:保持结构完整和抗增殖作用。基膜增厚时,交链度发生改变,加以负电荷降低,通透性增高,小分子蛋白漏出形成微量白蛋白尿,以致蛋白尿和晚期肾脏病变。并可发生眼底视网膜病变和动脉硬化症。

    (三)肾脏 有糖尿病性肾小球硬化者占25%~44%,可分结节型、弥漫型及渗出型3种。尤以Ⅰ型糖尿病中为常见,此外,肾盂肾炎及肾小动脉硬化亦常见,坏死性肾乳突炎罕见。死于糖尿病昏迷者可发生急性肾功能衰竭伴肾小管坏死。

    (四)肝脏 常肿大,有脂肪浸润、水肿变性及糖原减少,脂肪肝常见。

    (五)心脏 除心壁内外冠状动脉及其壁内分支呈广泛动脉粥样硬化伴心肌梗死等病变外,心肌病变亦已肯定,有尸检及多种动物模型(包括BB鼠糖尿病)等许多佐证。心肌细胞内肌丝明显减少,电镜下可见大量肌原纤维蛋白丧失,严重时心肌纤维出现灶性坏死。心肌细胞内有许多脂滴和糖原颗粒沉积。线粒体肿胀、嵴断裂、基质空化,心肌细胞膜破裂,并可见髓质小体、脂褐素颗粒等形成。闰盘粘合膜细胞间隙增大,BB鼠中糖尿病超过16周者才出现微血管病变,基膜增厚,内皮细胞增生,血管壁增厚,内有PAS染色阳性的糖蛋白及玻璃样物沉积。血管周呈心肌间质纤维化。

    (六)神经系 全身神经均可累及。以周围神经病变最为常见,呈鞘膜水肿、变性、断裂而脱落;轴突变性、纤维化、运动终板肿胀等。植物神经呈染色质溶解,胞浆空泡变性及核坏死,胆碱酯酶活力减少或缺乏,组织切片示植物神经呈念珠状或梭状断裂,空泡变性等。脊髓及其神经根呈萎缩及橡皮样变,髓鞘膜变薄,轴突变薄,重度胶质纤维化伴空泡变性,前角细胞萎缩而代之以脂肪组织。糖尿病昏迷死亡者脑水肿常见,神经节细胞多水肿变性。

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